Можно ли редактировать ДНК будущих детей? Генетики снова переступили черту, и мир снова не знает, что делать
В США снова спорят о редактировании генома человеческих эмбрионов. Недавно ученые смогли внести точечные изменения в ДНК зигот - эмбрионов на стадии одной клетки. Работа не прошла рецензирование, эмбрионы не использовали для беременности, но сама публикация уже вызвала тревогу: часть специалистов считает, что научная среда постепенно привыкает к идее наследуемого редактирования человека.
Исследование возглавил Дитер Эгли, специалист по клеточной биологии из Колумбийского университета. Команда использовала редактирование оснований - способ точечно менять отдельные буквы ДНК без полного разрыва двойной спирали. В таких системах фермент-редактор работает точнее, чем классический CRISPR-Cas9: он надрезает одну цепь ДНК и помогает заменить конкретное основание.
Ученые выбрали два хорошо изученных участка генома. Один связан с геном PCSK9, который влияет на уровень холестерина. Второй находится в области генов HBG1 и HBG2. Эти гены отвечают за фетальный гемоглобин - форму гемоглобина, которая переносит кислород у плода до рождения. Авторы препринта отдельно указали, что выбрали эти участки из-за хорошей изученности, а не ради готового лечения.
Эта оговорка важна для оценки работы. В эксперименте не было эмбрионов с конкретной болезнетворной мутацией, которую пытались исправить ради будущего пациента. Поэтому часть специалистов не видит здесь понятного медицинского сценария. Биомедицинский инженер Кришану Саха из Университета Висконсина в Мадисоне считает, что работа с человеческими эмбрионами должна вести к ясной терапевтической цели, а в данном случае такая цель выглядит неочевидной.
Саха также предупреждает, что препринт не доказывает готовность технологии к клинике. Эксперимент показывает ранний лабораторный результат, но не отвечает на главный вопрос наследуемого редактирования: что произойдет, если отредактированный эмбрион перенести в матку и беременность дойдет до рождения. Для проверки безопасности нужны данные не только о первых днях развития, но и о здоровье ребенка в течение многих лет.
Эгли описывает работу как фундаментальное исследование. По его позиции, задача состояла в том, чтобы понять, как ранний человеческий эмбрион реагирует на более новые инструменты редактирования. Такие данные могут пригодиться медицине позже, но авторы сами признают, что применять подход в клинике сейчас рано.
Спор вокруг препринта связан с давней проблемой. После появления CRISPR в 2012 году ученые получили сравнительно удобный инструмент для изменения ДНК. Почти сразу возник вопрос, где проходит граница между лечением тяжелых наследственных болезней и правками по желанию родителей. Исправление опасной мутации можно обсуждать как медицинскую задачу. Выбор признаков будущего ребенка уже выводит разговор к генетическому улучшению и евгенике.
В 2020 году международная комиссия предложила условия, при которых можно было бы обсуждать редактирование зародышевой линии человека. Зародышевой линией называют клетки и генетические изменения, которые могут перейти к следующим поколениям. Если правка закрепится в эмбрионе, она может попасть не только в ткани будущего ребенка, но и в его половые клетки. Тогда изменение смогут унаследовать потомки.
Несмотря на развитие технологий, в академической среде долго сохранялась осторожная позиция: не редактировать человеческие эмбрионы без очень веской медицинской причины и строгого контроля. В США такой барьер складывается из нескольких частей: ограничений на федеральное финансирование, проверки этическими комиссиями, требований научных журналов и негласного согласия между исследователями не торопиться с этой темой.
Самый известный пример нарушения этой границы произошел в 2018 году. Китайский исследователь Хэ Цзянькуй объявил о рождении девочек, чей геном он изменил на стадии эмбриона с помощью CRISPR. Позже суд сообщил о третьем ребенке. Хэ Цзянькуй получил три года тюрьмы и штраф 3 млн юаней за нарушение медицинских правил.
Между китайским случаем и работой Эгли есть принципиальная разница. В китайском эксперименте отредактированные эмбрионы перенесли в матку, после чего родились дети. В новой работе эмбрионы оставались только лабораторным материалом. Но часть ученых опасается другого: если подобные эксперименты начнут воспринимать как обычную научную практику, запрет на редактирование эмбрионов станет слабее.
Технические результаты выглядят неоднозначно. По данным препринта, в проверенных эмбрионах не нашли крупных хромосомных нарушений или больших удалений фрагментов ДНК, а мелких нежелательных изменений было немного. Но нормальное раннее развитие сохранялось только при доставке редактора в виде белка. Когда исследователи доставляли систему через РНК, эмбрионы переставали развиваться.
Еще одна проблема - мозаицизм. Так называют ситуацию, когда клетки одного эмбриона получают разные варианты генома. Для будущего лечения это серьезный риск: часть клеток может получить нужную правку, часть останется без изменения, а часть получит другой результат. В препринте указано, что мозаицизм наблюдали у большинства отредактированных эмбрионов. Авторы считают, что риск можно снизить, если проводить редактирование раньше - примерно через 5-12 часов после оплодотворения.
Редактирование оснований действительно может быть аккуратнее классического CRISPR-Cas9. CRISPR-Cas9 разрезает обе цепи ДНК, а затем клетка сама чинит разрыв. При таком ремонте могут появляться крупные ошибки. Редакторы оснований меняют одну букву генетического кода без двойного разрыва, поэтому риск больших повреждений ниже. Но это не снимает вопросы о мозаицизме, ошибках вне нужного участка, развитии эмбриона и последствиях после рождения.
Китайские группы используют редактирование оснований в экспериментах с эмбрионами с 2017 года, но эти эмбрионы не применяли для беременности. В некоторых работах участвовали американские соавторы. Поэтому новая публикация важна не как первое лабораторное редактирование эмбрионов вообще, а как заметный пример из США, где академические лаборатории обычно держались более осторожной линии.
Отдельный вопрос связан с этическим контролем. Если исследование с людьми или человеческими материалами получает федеральное финансирование в США, его обычно должна проверить этическая комиссия при учреждении, IRB. После начала работ с эмбриональными стволовыми клетками многие университеты добавили еще одну проверку - комиссии по надзору за исследованиями стволовых клеток, SCRO или ESCRO.
Конгресс США около трех десятилетий запрещает тратить федеральные деньги на большинство исследований, где человеческие эмбрионы создают или уничтожают. Но частное и зарубежное финансирование оставляет больше пространства для разных процедур проверки.
Биоэтик Меган Эллис из Университета Кейс Вестерн Резерв обращает внимание именно на правила контроля. Университеты часто проводят такие проекты через IRB и SCRO даже без прямого требования закона, но единого обязательного механизма для всех случаев нет. Поэтому по работе Эгли остается важный вопрос: какие комиссии рассматривали проект, какие ограничения применялись и какие документы увидят рецензенты.
Эгли утверждает, что процедуру проверял независимый специалист по этике. По его словам, доноры дали согласие, а проект прошел IRB и ESCRO. Более подробные сведения авторы обещают в журнальной версии статьи. Обычно журналы проверяют этическую часть перед публикацией, но препринт появляется раньше такой внешней оценки.
Алексис Комор из Калифорнийского университета в Сан-Диего считает работу возможным переломным моментом. По ее оценке, в американских академических лабораториях до сих пор действовало негласное правило не продвигаться к редактированию эмбрионов. Если научное сообщество примет препринт как обычный исследовательский шаг, граница может сдвинуться, а за фундаментальными опытами быстрее появятся проекты, нацеленные не только на лечение, но и на улучшение будущих детей.
Эгли с такой трактовкой не согласен. Он указывает, что эксперимент показал токсичность подхода и не оправдывает применение без медицинской необходимости. Поэтому новый препринт нельзя считать готовым путем к редактированным детям. Он скорее снова поднимает вопрос о правилах: какие эксперименты с эмбрионами допустимы, кто их проверяет и где проходит граница между лечением болезни и изменением человека по желанию родителей.