Природа шла к этому миллиарды лет, нейросеть — за часы. Искусственный интеллект сотворил белки с нуля
Компания Latent Labs разработала ИИ-модель Latent-X, которая проектирует белковые молекулы, способные связываться с заданными мишенями, и показала высокую долю успешных конструкций в лабораторных тестах. Для циклических пептидов исследователи получили связывание более чем у 90% проверенных образцов, а для небольших белков доля успешных кандидатов составила от 10% до 64% в зависимости от мишени. Авторы проверяли разработки на семи белковых мишенях, связанных в том числе с раком, иммунными реакциями и вирусными инфекциями.
Latent-X создаёт молекулы не перебором готовых вариантов, а проектирует с нуля одновременно аминокислотную последовательность и трёхмерную структуру будущего белка. Пользователь задаёт структуру белка-мишени и участок поверхности, к которому должен присоединиться новый белок. Модель затем рассчитывает структуру комплекса на уровне отдельных атомов и учитывает нековалентные взаимодействия, включая водородные связи.
Такой подход должен сократить число кандидатов, которые приходится проверять экспериментально. В лабораторной части работы исследователи тестировали от нескольких десятков до 100 конструкций для каждой мишени, тогда как традиционный поиск лекарственных молекул часто требует скрининга огромных библиотек соединений. Авторы подчёркивают, что высокая доля успешных кандидатов потенциально позволяет перенести часть дорогостоящего экспериментального поиска на вычислительный этап.
Исследователи проверили два класса молекул. Первый включал макроциклические пептиды длиной примерно 12-18 аминокислот, второй состоял из мини-белков примерно на 80-120 аминокислот. В экспериментах использовались мишени MDM2, MCL-1, PD-L1, BHRF1, TrkA, рецептор IL-7Rα и рецептор-связывающий домен S-белка SARS-CoV-2. Эти белки участвуют в процессах, связанных с опухолями, иммунной системой, болью и вирусными инфекциями.
Особенно высокие результаты Latent-X показала при создании макроциклов. Для MDM2 доля конструкций с измеримым связыванием достигла 90,9%, для MCL-1 составила 100%, а для PD-L1 достигла 94,1%. При этом фактически исследователи измеряли связывание у 11-17 успешно синтезированных и циклизованных молекул на каждую мишень. Из первоначальных 30 вариантов получить подходящие образцы удалось в 57-87% случаев, поэтому почти стопроцентный показатель связывания не означает, что лабораторный цикл прошли все созданные ИИ конструкции.
Для мини-белков результаты оказались менее однородными. Доля успешных кандидатов составила 64% для BHRF1, 10% для TrkA, 49% для PD-L1, 26% для IL-7Rα и 52% для домена SARS-CoV-2. На каждую мишень исследователи проверяли по 100 разработанных вариантов.
Некоторые молекулы связывались с мишенями чрезвычайно сильно. Для лучших мини-белков против IL-7Rα и SARS-CoV-2 авторы сообщили константу диссоциации ниже 0,01 нМ, что соответствует пикомолярному диапазону. Для PD-L1 показатель достигал 0,27 нМ, для TrkA около 0,04 нМ. Чем ниже такая величина, тем прочнее взаимодействуют две молекулы.
Latent Labs также сравнила модель с AlphaProteo от Google DeepMind, RFdiffusion и RFpeptides. В части тестов разработчики воспроизвели ранее опубликованные белки конкурирующих методов и измерили их свойства в тех же лабораторных условиях. В других случаях использовались результаты из оригинальных публикаций, поэтому прямое сравнение всех процентов требует осторожности, поскольку экспериментальные методики и пороги регистрации связывания различались.
Отдельный вычислительный эксперимент охватил 200 структур белков, которые, по данным авторов, отсутствовали среди обучающих данных Latent-X и использованных моделей предсказания структуры. Для каждой мишени система генерировала варианты против трёх участков поверхности. В сумме исследователи получили по 60 тысяч конструкций для каждого метода и каждого класса связывающих молекул.
В таком тесте средняя вычислительная доля успешных макроциклов у Latent-X достигла 8,26% против 1,72% у RFpeptides. Для мини-белков показатели составили 5,11% и 3,02% для Latent-X и RFdiffusion соответственно. Речь идёт не о лабораторно подтверждённом связывании, а о конструкциях, которые прошли набор вычислительных фильтров.
Разработчики также измерили скорость генерации 80-аминокислотного белка для PD-L1 на видеокартах Nvidia A100 и H100. В таком тесте Latent-X работала примерно в десять раз быстрее RFdiffusion. Авторы связывают преимущество с собственной архитектурой модели, подробное устройство которой в работе не раскрывается.
Высокие лабораторные показатели пока не означают, что Latent-X автоматически создаёт готовые лекарства. Исследование проверяет прежде всего способность созданных молекул связываться с выбранными белками. Стабильность в организме, токсичность, иммуногенность, фармакокинетика, эффективность лечения и множество других свойств лекарственного кандидата требуют отдельных исследований. Сами авторы указывают, что стабильность, уровень экспрессии и фармакокинетические характеристики пока не встроены непосредственно в процесс генерации.
У модели есть и технические ограничения. Latent-X нуждается в достаточно качественной структуре белка-мишени, а общее контекстное окно ограничено 512 аминокислотами для мишени и создаваемого белка вместе. Фильтры для отбора мини-белков настраивали преимущественно на коротких спиральных структурах длиной 45-65 аминокислот, поэтому при работе с более длинными или необычно устроенными белками возможны дополнительные ошибки отбора.
Работа опубликована на arXiv и представляет результаты самой Latent Labs. Все авторы указали, что работали сотрудниками или консультантами компании, поэтому независимое воспроизведение экспериментов остаётся особенно существенным для оценки заявленного преимущества модели. Авторы опубликовали часть последовательностей лабораторно проверенных белков, чтобы другие группы могли повторить тесты.
Результаты всё же показывают, насколько быстро меняется вычислительный дизайн белков. ИИ уже используют не только для предсказания формы существующих молекул, как в случае AlphaFold, но и для проектирования новых белков с заранее заданной функцией. Если высокую долю успешных конструкций Latent-X подтвердят независимые лаборатории и удастся сохранить показатели при работе с более широким набором мишеней, разработка может заметно сократить ранний этап поиска биологических лекарственных кандидатов.